Sorafenib Tosylate Tablets

【原研企業(yè)】德國拜耳制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 0.2g

【適 應(yīng) 癥】

1、治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。 2、治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。 目前缺乏在晚期肝細(xì)胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動脈栓塞化療（TACE）比較的隨機對照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確本品相對介入治療的優(yōu)劣，也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益。

【項目簡介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份為甲苯磺酸索拉非尼，其化學(xué)名為4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽。

2.藥理毒理

    藥理作用
    索拉非尼是多種激酶抑制劑，體外試驗顯示它可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和腫瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β為絡(luò)氨酸激酶，這些激酶作用于腫瘤細(xì)胞信號通路、血管生成和凋亡。 體內(nèi)試驗顯示，在多種人腫瘤抑制裸鼠模型中，如人肝細(xì)胞腫瘤、腎細(xì)胞腫瘤中，可抑制腫瘤生長和血管生成。
    毒理研究
    通過小鼠、大鼠、犬和兔評價了索拉非尼的臨床前安全性。
    重復(fù)劑量毒性試驗顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。
    幼年和發(fā)育期犬多次給藥后可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達(dá)600mg/m2體表面積時（相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的1.2倍）股骨骺板不規(guī)則增厚，此生長板附近骨髓細(xì)胞減少（200mg/m2/天）和牙質(zhì)成分的改變（600mg/m2/天）。在成年犬未發(fā)現(xiàn)類似情況。 致突變性：以哺乳動物細(xì)胞（中國倉鼠卵巢）進(jìn)行了體外染色體畸變試驗，索拉非尼在代謝激活時具遺傳毒性。生產(chǎn)過程中某一中間體的體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗（Ames試驗）結(jié)果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34%）。 致癌性：未進(jìn)行索拉非尼致癌性試驗。
    生殖毒性：未進(jìn)行特異性動物生育力試驗。重復(fù)用藥毒性試驗觀察到動物的生殖器官改變，因此可預(yù)見藥物對雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睪丸、附睪、前列腺和精囊的退化和阻滯。當(dāng)索拉非尼的日劑量達(dá)到150mg/m2體表面積（相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的0.3倍）時，這些效應(yīng)比較明顯。當(dāng)劑量達(dá)到30mg/m2/日時，在雌性大鼠的卵巢中可觀察到黃體中心性壞死和卵泡發(fā)育停滯。對試驗犬，當(dāng)劑量達(dá)到600mg/m2/日時，出現(xiàn)生精管退化；當(dāng)劑量達(dá)到1200 mg/m2/日時，出現(xiàn)精液減少。大鼠、兔應(yīng)用索拉非尼出現(xiàn)胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產(chǎn)幾率增加，外表和內(nèi)臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6 mg/m2/天、36 mg/m2/天時觀察到對胎兒的不良后果。。

3.藥代動力學(xué)

    與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38% -49%。
    索拉非尼的清楚半衰期約為25-48小時。與單劑量給藥相比，重復(fù)給藥7天可達(dá)到2.5-7倍的蓄積。
    給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均血藥濃度峰谷比小于2。
    吸收分布
    索拉非尼口服后約3小時達(dá)到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似。高質(zhì)飲食時，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態(tài)時降低29%。當(dāng)口服制劑超過0.4g每日兩次時，Cmax和AUC的升高不成線性關(guān)系。在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。
    代謝和清除
    索拉非尼主要在肝臟內(nèi)通過CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用代謝，除此之外，還有通過UGT1A9介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化作用代謝。索拉非尼結(jié)合物可由消化道細(xì)菌的葡萄糖醛酸糖苷酶分解，這使得索拉非尼的非結(jié)合成分可以被重新吸收。新霉素與索拉非尼聯(lián)用時會干擾此過程，使得索拉非尼的平均生物利用度下降54%。
    血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，索拉非尼在血漿中約占全部血液分析物70% -85%的比例。索拉非尼有8個已知代謝產(chǎn)物，其中5個在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物為吡啶類-N-氧化物。體外試驗表明，該物質(zhì)的效能與索拉非尼相似，它包含了穩(wěn)態(tài)血漿中約9% -16%的血液分析物。
    口服100mg索拉非尼（溶液劑）后，96%的藥物在14天內(nèi)被消除，其中77%通過糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產(chǎn)物的形式通過尿液排泄。有51%的原形藥物隨糞便排泄，尿液中未發(fā)現(xiàn)原形藥物。

4.用法用量

    推薦劑量：推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g（2×0.2g）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。服用方法口服，以一杯溫開水吞服。對疑似不良反應(yīng)的處理包括暫停或減少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量減為每日一次或隔日一次，每次0.4g（2×0.2g）。

5.生產(chǎn)企業(yè)

德國拜耳制藥。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

    甲磺酸索拉非尼是由德國拜耳制藥研制的多種激酶抑制劑，2004年開始國際多中心臨床試驗。臨床用于治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌，治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。 

    2013年批準(zhǔn)進(jìn)口我國。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的甲磺酸索拉非尼片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：甲苯磺酸索拉非尼、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉等。

制備工藝：濕法制粒、干燥、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的甲磺酸索拉非尼片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進(jìn)行一致性評價。同時可提供甲磺酸索拉非尼原料藥的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。